Biotrial – Ein Jahr danach

Vor gut einem Jahr ereignete sich im privaten Forschungsinstitut Biotrial im französischen Rennes ein schwerer Zwischenfall bei einer Phase I Studie. Ein gesunder junger Proband starb nach Einnahme der Prüfsubstanz.

 

Biotrial – war da was? Nach dem Medienhype vor einem Jahr ist es ruhig geworden um die Firma und ihre Phase-I-Studie, die für einen Probanden tödlich endete und andere mit schweren Behinderungen zurückließ. Dennoch, abseits der breiten Öffentlichkeit wird der Fall weiter untersucht. Dabei geht es zum einen um die Frage, was genau passiert ist, aber auch darum, welche Konsequenzen für die Zukunft daraus gezogen werden sollten.

Die Studie war in vielerlei Hinsicht eine „typische“ Phase-I-Studie: Ein neuer Wirkstoff mit dem Kürzel BIA 10-2474 wurde an gesunden jungen Männern (Probanden) getestet. Bei der Substanz handelte es sich um einen Fettsäureamidhydrolase (FAAH)-Inhibitor. Der Hersteller versprach sich von der Hemmung des Enzyms eine Steigerung der körpereigenen Cannabinoid-Konzentration und daraus wiederum eine analgetische und entzündungshemmende Wirkung. Wie bei solchen Studien üblich ging es nicht um die Wirksamkeit, sondern um die Sicherheit der neuen Substanz.

Im letzten Herbst erschien im New England Journal of Medicine (2016; 375: 1717-1725) ein Artikel, der sich mit den Ursachen der Katastrophe befasste, ohne jedoch zu einem abschließenden Urteil zu kommen. Der Beitrag im Ärzteblatt hierzu ist sehr lesenswert. Demnach ging bei den ersten 84 Probanden alles gut. Sie erhielten Einmaldosen von 0,25 bis 100 mg oder wiederholt über zehn Tage mit 2,5 bis 20 mg. Der später verstorbene Studienteilnehmer war der erste Proband, der 50 mg pro Tag erhielt. Die Störungen entwickelten sich jedoch erst nach der 5. Gabe. Wie sich im Kernspin herausstellte handelte es sich um Einblutungen im Gehirn, die massive neurologischen Schäden verursachten und dann binnen kurzer Zeit zum Tode führten. Inzwischen waren 5 weitere Probanden entsprechend behandelt worden. Alle entwickelten ähnliche Symptome wie der Verstorbene. Sie überlebten – drei von ihnen jedoch um den Preis einer bleibenden Behinderung. Nach Meinung der Autoren besteht kein Zweifel daran, dass die Prüfsubstanz die Schäden verursacht hat, wenn auch der genaue Mechanismus noch unklar ist.

Als die Nachricht von dem Zwischenfall damals durch die Nachrichten ging habe ich gedacht: „90 Probanden in einer Phase-I-Studie? Das kann doch wohl nicht sein!“ Nach meinem damaligen Weltbild waren Phase-I-Studien nämlich klein, einige wenige bis einige Dutzend Probanden vielleicht, aber sicherlich keine 90. Das dem offenbar dennoch so war weist auf einen Wandel in diesem Bereich hin. So ist es heute offenbar keineswegs selten, dass auch Studien in dieser frühen Phase komplexe Designs mit mehreren aufsteigenden Dosierungen und entsprechend hohe Probandenzahlen haben. Die Übersicht (und die Vorsicht?) könnte dabei auf der Strecke bleiben. Das könnte auch einer der Kritikpunkte der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA werden, die den Fall noch untersucht, aber bereits Konsequenzen angekündigt hat.

Eine weitere Frage, die sich mir aufdrängt: Warum wurden weitere Probanden mit der Prüfmedikation behandelt, obwohl der später verstorbene Studienteilnehmer bereits Symptome zeigte? Spätestens hier kommt einem eine Parallele zu einem anderen Unfall bei einer Phase-I-Studie in den Sinn, dem TeGenero-Unglück von 2006. Damals war es beim Test eines monoklonalen Antikörpers an 6 Probanden zu schweren Immunreaktionen, teilweise mit Multiorgan­versagen, gekommen. Die EMA überarbeitete daraufhin ihre Regularien und verfügte, dass die erste Anwendung beim Menschen sukzessive (d. h. nicht in größeren Gruppen) erfolgen sollte. Die Frage ist, ob Biotrial diese Regeln missachtet hat oder ob weitere Verschärfungen nötig sind.

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